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Präklinische Toxikologie

Lebenslange Kanzerogenitätsuntersuchungen wurden in ICR-Mäuse, Sprague-Dawley (SD) Ratten und F344-Ratten durchgeführt. Aripiprazol wurde in Dosen von 1 für 2 Jahre in der Diät verabreicht, 3, 10 und 30 mg / kg / Tag bis ICR Mäusen und 1, 3 und 10 mg / kg / Tag bis F344-Ratten (0,2 bis 5 mal und 0,3 bis 3-fache der maximalen empfohlenen Humandosis [MRHD] basierend auf mg / m 2, jeweils). Zusätzlich wurden SD-Ratten oral bei 10 für 2 Jahre dosiert, 20, 40 und 60 mg / kg / Tag (3 bis 19-fache der MRHD basierend auf mg / m2). Aripiprazol keine Tumoren bei männlichen Mäusen oder männlichen Ratten induzieren. Bei weiblichen Mäusen wurden die Fälle von Hypophyse Adenome und Brustdrüse Adenokarzinome und adenoacanthomas bei Nahrungs Dosen von 3 bis 30 mg / kg / Tag (0,1 bis 0,9-fache der Exposition des Menschen bei MRHD erhöht basierend auf der AUC und 0,5 bis 5-fache der MRHD basierend auf mg / m2). Bei weiblichen Ratten wurde die Inzidenz von Brustdrüsenfibroadenomen bei einer Nahrungs Dosis von 10 mg / kg / Tag (das 0,1-fache der Exposition des Menschen bei MRHD auf AUC und 3-fache der MRHD basierend auf mg / m2-basiert) erhöht; und die Inzidenz von NNR-Karzinomen und kombinierten NNR-Adenome / Karzinome wurden bei einer oralen Dosis von 60 mg / kg / Tag (14-mal die Exposition des Menschen bei MRHD basierend auf der AUC und 19-fachen der MRHD basierend auf mg / m2) erhöht.

Proliferative Veränderungen in der Hypophyse und Brustdrüse von Nagetieren wurden nach chronischer Verabreichung von anderen Antipsychotika beobachtet und Prolaktin-vermittelte betrachtet. Serum Prolaktin wurde nicht in den Aripiprazol Kanzerogenitätsuntersuchungen gemessen. Allerdings Anstieg der Serum-Prolaktin-Spiegel wurden bei weiblichen Mäusen in einer 13-wöchigen Fütterungsstudie in den Dosen, die mit Brustdrüse und Hypophyse Tumoren beobachtet. Serum Prolaktin wurde nicht in 4-Wochen und 13-Wochen-Diät-Studien bei der Dosis im Zusammenhang mit Brustdrüsentumoren bei weiblichen Ratten erhöht. Die Relevanz für die menschliche Risiko der Ergebnisse von Prolaktin-vermittelten endokrinen Tumoren bei Nagern ist nicht bekannt.

Mutagenesis

Das mutagene Potential von Aripiprazol wurde in der in-vitro-Bakterien Reverse-Mutationstest, die in vitro bakteriellen DNA-Reparatur-Assay wird die in-vitro-Vorwärts-Genmutationstest in Maus-Lymphom-Zellen, die in vitro-Chromosomenaberrationstest Test in chinesischen Hamsters Lunge (CHL) getestet Zellen, die in vivo-Mikrokerntest in Mäusen und die UDS-Test bei Ratten. Aripiprazol und ein Metabolit (2,3-DCPP) waren klastogenen in der In-vitro-Chromosomenaberrationstest Assay in CHL-Zellen mit und ohne metabolische Aktivierung. Der Metabolit, 2,3-DCPP, hergestellt steigt in numerische Aberrationen in dem in vitro-Assay in CHL-Zellen in der Abwesenheit von metabolischer Aktivierung. Eine positive Reaktion wurde in der in-vivo-Mikrokerntest in Mäusen erhalten; jedoch war die Reaktion aufgrund eines Mechanismus ist nicht relevant für den Menschen betrachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Weibliche Ratten wurden mit oralen Dosen von 2 behandelt, 6 und 20 mg / kg / Tag (0,6, 2, und 6-fachen der maximalen empfohlenen Humandosis [MRHD] auf einer mg / m2-Basis) von Aripiprazol von 2 Wochen vor der Paarung bis zum Tag 7 der Schwangerschaft. Rosse Unregelmäßigkeiten und erhöhte Corpora lutea wurden bei allen Dosen gesehen, aber keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit beobachtet wurde. Erhöhte Verlust vor der Implantation wurde bei 6 und 20 mg / kg / Tag beobachtet und verringert wurde Fötusgewicht bei 20 mg / kg / Tag beobachtet. Männliche Ratten wurden mit oralen Dosen von 20 behandelt, 40 und 60 mg / kg / Tag (6, 13, und 19-fache der MRHD auf einer mg / m2-Basis) von Aripiprazol von 9 Wochen vor der Paarung durch Paarung. Störungen der Spermatogenese bei 60 mg / kg und Prostata-Atrophie wurde bei 40 und 60 mg / kg, aber keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit gesehen wurde gesehen.

Tiertoxikologie und / oder Pharmakologie

Aripiprazol produziert in Albinoratten Retinadegeneration bei einer Studie zur chronischen Toxizität von 26 Wochen bei einer Dosis von 60 mg / kg und in einem 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie bei Dosen von 40 und 60 mg / kg. Die 40 und 60 mg / kg / Tag Dosen sind 13 und 19-fache der maximalen Dosis beim Menschen empfohlen (MRHD), basierend auf mg / m2 und 7 bis 14 mal die Exposition des Menschen bei MRHD basierend auf der AUC. Die Auswertung der Netzhaut von Albino-Mäusen und Affen ergab keine Hinweise auf Netzhautdegeneration. Weitere Studien zur weiteren Mechanismus zu bewerten wurden nicht durchgeführt. Die Relevanz dieser Befunde für die menschliche Risiko ist nicht bekannt.

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